Beli dalam talian

Laman web Rumah Penerbitan Sphere Media
mengandungi bahan yang ditujukan khas untuk profesional penjagaan kesihatan.
Dengan menutup mesej ini, anda mengesahkan bahawa anda diperakui
pekerja perubatan atau pelajar institusi pendidikan perubatan.

koronavirus

Sembang profesional pakar bius-resusitasi Moscow menyediakan akses ke perpustakaan bahan yang hidup dan terus dikemas kini yang berkaitan dengan COVID-19. Perpustakaan ini diisi semula setiap hari dengan usaha masyarakat antarabangsa doktor yang bekerja sekarang di zon wabak, dan termasuk bahan kerja untuk menyokong pesakit dan mengatur kerja institusi perubatan.

Bahan dipilih oleh doktor dan diterjemahkan oleh penterjemah sukarela:

DIPEPTIDYLPEPTIDASE-4 INHIBITOR DALAM RAWATAN DIABETES JENIS 2. KEMUNGKINAN CARDIOPROTECTIONS

Pengawalan diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) yang berkesan adalah masalah mendesak yang selalu dihadapi oleh doktor. Wabak T2DM dengan perkembangan komplikasi akut dan kronik menjadi beban besar bagi ekonomi negara dan sistem penjagaan kesihatan. Menurut anggaran Persekutuan Diabetes Antarabangsa, 246 juta orang menderita penyakit ini di dunia, iaitu 7.3% daripada populasi global yang berumur 20–79 tahun. Dijangkakan bahawa jumlah ini akan meningkat dengan ketara dalam dekad yang akan datang dan akan melebihi 380 juta pada tahun 2025 [1].

Walaupun terdapat banyak cadangan mengenai perubahan gaya hidup dan adanya banyak ubat penurun gula, pada masa ini setiap 2 daripada 3 pesakit diabetes jenis 2 tidak mencapai nilai sasaran hemoglobin glikasi HbA1c 2012-06-27

Penilaian perbandingan keberkesanan klinikal dan ekonomi perencat dipeptylpetidase-4 dalam rawatan diabetes mellitus jenis 2

Diterbitkan dalam jurnal:
"Endokrinologi. Jilid III."

A.V. Sabanov, Universiti Perubatan Negeri Volgograd
PADA. Petunina, Universiti Perubatan Negeri Sechenov Pertama Moscow
N.V. Matveev, Universiti Perubatan Penyelidikan Nasional Rusia dinamakan N.I Pirogova
A.V. Luneva, syarikat "Takeda-Rusia"

Hormon sistem gastroenteropankreas, incretins, peptida 1 seperti glukon (GLP-1) dan polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (HIP) adalah komponen penting dalam pengaturan metabolisme karbohidrat. Mereka membantu meningkatkan rembesan insulin, menekan pengeluaran glukagon dan, dengan itu, mengurangkan glisemia. Inkritin juga mempunyai sejumlah kesan pleiotropik tambahan. Walau bagaimanapun, kesan GLP-1 dan HIP tidak lama kerana dibelah oleh enzim dipeptidyl peptidase (DPP-4). Telah ditunjukkan bahawa pada diabetes mellitus tipe 2 terdapat kecacatan incretin yang dapat dihentikan dengan pelantikan perencat DPP-4. Inhibitor DPP-4, yang merupakan kelas baru ubat penurun gula, mencegah pemusnahan incretin, meningkatkan tahapnya menjadi supraphysiologis, dan dengan itu menyebabkan penurunan glukosa darah [1, 2]. Penggunaannya pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) menyebabkan penurunan konsentrasi hemoglobin glikasi (HbA1c), glukosa darah puasa, umumnya bertindak pada triad glisemik. Perlu diperhatikan bahawa rangsangan rembesan insulin dan penekanan pengeluaran glukagon dilakukan oleh mekanisme yang bergantung pada glukosa.

Inhibitor DPP-4 tidak hanya memiliki efek menurunkan gula, tetapi juga tahap keselamatan yang tinggi, kerana mereka mempunyai risiko rendah untuk mengalami keadaan hipoglikemik dan tidak menyumbang kepada kenaikan berat badan [2]. Oleh itu, pada masa ini, perencat DPP-4 dianggap salah satu ubat yang paling menjanjikan (PM) yang digunakan dalam rawatan diabetes 2. Mereka boleh digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan ubat penurun gula lain - metformin, turunan sulfonylurea, thiazalidinedione, dan juga dengan insulin.

Walaupun terdapat persamaan ketara perencat DPP-4 dalam keparahan profil keberkesanan dan keselamatan terapi mereka, terdapat beberapa perbezaan sifat ubat-ubatan individu kelas ini, khususnya berkenaan dengan beberapa ciri farmakokinetik, seperti penyerapan, metabolisme, penghapusan, dan juga dalam jangka masa tindakan, dalam tahap selektiviti dan tahap penghambatan enzim DPP-4.

Kemungkinan perbezaan di atas mungkin mempunyai kepentingan klinikal tertentu, terutama bagi pesakit yang mengalami gangguan fungsi hati dan ginjal, serta untuk pesakit dengan penyakit kardiovaskular. Di samping itu, perbezaan ini boleh mempengaruhi ciri klinikal dan ekonomi penggunaan ubat ini..

Sehubungan itu, perbandingan dibuat mengenai keberkesanan klinikal dan ekonomi lima ubat dalam kumpulan ini: alogliptin, yang didaftarkan di Rusia pada tahun 2014 (Vipidia ®, Takeda) dan ubat-ubatan yang sudah diketahui di Rusia - linagliptin (Trazhenta ®, Bjehringer Inngelheim), saxagliptin (Ongliza ®, Bristol-Myers Squibb), sitagliptin (Januvia ®, Merck Sharp & Dohme), vildagliptin (Galvus ®, Novartis). Pada tahun 2014, hanya vildagliptin yang dimasukkan dalam senarai VED, pada tahun 2015, saxagliptin dan sitagliptin juga termasuk dalam senarai ini. Untuk membandingkan objektif klinikal ubat-ubatan di atas dengan objektif, kami telah melakukan pencarian meta-analisis membandingkan keberkesanan klinikal pelbagai perencat DPP-4. Jumlah penerbitan yang terdapat di PubMed untuk kata kunci "DPP4" dan "meta-analisis" adalah 9, tetapi hanya satu penerbitan yang merangkumi penilaian alogliptin, walaupun ia tidak banyak dikhaskan untuk membandingkan keberkesanan sehubungan dengan keselamatan pelbagai penghambat DPP 4.

Menurut hasil carian untuk kata kunci "meta-analisis" dan "alogliptin", 14 penerbitan ditemui. Di kebanyakan mereka, tidak ada perbandingan serentak antara keberkesanan dan profil keselamatan perwakilan individu dari kelas perencat DPP-4. Perbandingan yang paling lengkap dibuat dalam salah satu penerbitan terbaru (Craddy P., Palin H.-J., Johnson K.I., 2014) [4].

Kajian ini menganalisis data mengenai beberapa parameter keberkesanan dan keselamatan untuk perencat DPP-4 berikut: alogliptin, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, dan vildagliptin. Meta-analisis ini didasarkan pada 85 penerbitan yang menerangkan hasil dari sejumlah 83 ujian klinikal secara rawak di mana ubat-ubatan yang dikaji digunakan pada pesakit diabetes jenis 2 sebagai monoterapi (14 kajian), dan dalam kombinasi dengan ubat penurun gula lain, seperti metformin, sulfaurea dan persediaan insulin.

Jelas sekali, ketika menilai keberkesanan dan keselamatan terapi penurunan gula gabungan, lebih sukar untuk mengesan dan membandingkan perbezaan keberkesanan perencat DPP-4 yang dikaji, memandangkan kemungkinan pengaruh komponen terapi lain.

Dalam hal ini, untuk analisis farmakekonomi, kami menggunakan data dari kajian oleh Craddy et al., Berkaitan dengan monoterapi dengan perencat DPP-4 (Jadual 1). Pesakit dengan diabetes jenis 2 yang menerima salah satu daripada 5 perencat DPP-4 dibandingkan kerana monoterapi menunjukkan penurunan HbA1c yang ketara berbanding dengan pesakit yang menerima plasebo.

Jadual 1.
Perbandingan keberkesanan dan keselamatan perencat DPP-4 [4]

IndeksAlogliptinLinagliptinSaxagliptinSitagliptinVildagliptin
Perubahan mutlak dalam HbA1c dari nilai asal,%-0.58
(-0.83... -0.33)
-0.58
(-0.83... -0.35)
- 0.45
(-0.75... -0.15)
-0.59
(-0.75... -0.43)
-0.52
(-0.71... -0.31)
Perubahan berat badan mutlak, kg-0.17
(-0.60... 0.23)
-0.12
(-0.62... 0.38)
-0.20
(-0.18... 0.60)
0.33
(-0.12... 0.80)
Kebarangkalian hipoglikemia,%0.13
(0,0032... 0,71)
0.8
(0,0028.. 0,42)
0.88
(0,062..3,8%)
0.29
(0,046..0,97)
0.37
(0.043-1.4%)
Semua petunjuk ditunjukkan sebagai nilai purata dengan selang keyakinan 95%. Tidak ada perbezaan yang signifikan antara petunjuk untuk ubat yang berbeza dikesan (p> 0.05)

jadual 2.
Pengiraan kos terapi tahunan dengan pelbagai perencat DPP-4

DadahDosBilangan tablet setiap pekPelbagai kemasukan (tablet setiap hari)Kos 1 pakej, sapu.Kos terapi 1 hari, sapu.Kos terapi selama 1 tahun, sapu.
Linagliptin5 mgtiga puluh11,739.9358.0021 169.15
Saxacliptin5 mgtiga puluh12.070.5869.0225 192.06
Sitagliptin100 mg2812,483.2688.6932,371.07
Vildagliptin50 mg282821.9258.7121,428.63
Alogliptin25 mg2811,343.6247,9917 514.99

Nilai rata-rata perubahan berat badan pesakit yang mengambil pelbagai perencat DPP-4 tidak berbeza secara signifikan (walaupun penurunan berat badan yang sedikit lebih jelas ketika mengambil alogliptin dan linagliptin), serta kejadian hipoglikemia ketika mengambil ubat ini. Semua ini memungkinkan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan petunjuk lima ubat-ubatan dari kumpulan yang sama sebagai setanding dan menggunakan kaedah meminimumkan kos untuk analisis farmakekonomi. Untuk tujuan ini, kos rawatan dengan setiap ubat dinilai setiap 1 tahun.

Data mengenai nilai runcit purata satu paket linagliptin, saxagliptin, sitagliptin dan vildagliptin pada suku ketiga 2014 diperoleh dari pangkalan data IMS Health Russia. Harga maksimum penjualan alogliptin yang dibenarkan adalah sama dengan 977.17 rubel (maklumat yang diberikan oleh pengilang - syarikat Takeda). Memandangkan ukuran premium borong dan runcit untuk ubat-ubatan yang termasuk dalam senarai Dadah Vital dan Esensial yang digunakan sesuai dengan Keputusan Pemerintah Moscow bertarikh 24 Februari 2010 No. 163-PP, kos alogliptin berjumlah 1343.62 rubel. Pengiraan kos terapi tahunan untuk setiap ubat, dengan mengambil kira dos harian purata, jumlah tablet dalam satu bungkusan dan kekerapan pemberian ubat, ditunjukkan dalam jadual 2.

Oleh itu, terapi dengan diabetes jenis 2 menggunakan alogliptin, dengan keberkesanan dan keselamatan yang sama, 21% lebih murah daripada terapi linagliptin, 22% lebih murah daripada vildagliptin, 44% lebih murah daripada saxagliptin dan 85% dibandingkan dengan sitagliptin.

BIBLIOGRAFI

1. Krentz AJ, Patel MB, Bailey CJ. Ubat baru untuk diabetes mellitus jenis 2: apa tempat mereka dalam terapi? Dadah, 2008, 68 (15): 2131-2162
2. Scheen AJ. Kajian mengenai gliptin pada tahun 2011. Pakar Opin Pharmacother., 2012, 13 (1): 81–99.
3. Esposito K, Cozzolino D, Bellastella G, et al. Perencat dipeptidyl peptidase-4 dan sasaran HbA1c sebanyak 4. Craddy P., Palin H-J, Johnson KI. Keberkesanan Perbandingan Inhibitor Dipeptidylpepti-dase-4 dalam Diabetes Jenis 2: Kajian Sistematik dan Perbandingan Rawatan Campuran. Diabetes Ther., Jun., 2014, 5 (1): 1–41.

Onglisa ™ (saxagliptin) - perencat dipeptidyl peptidase-4: "kesan incretin" dan penggunaan klinikal

Selama beberapa dekad yang lalu, kemajuan yang signifikan telah dicapai dalam kajian patogenesis diabetes mellitus (DM), banyak mekanisme patofisiologi halus yang mendasari perkembangan penyakit ini telah diungkapkan. Pada masa ini secara umum diakui bahawa diabetes jenis 2 disebabkan, di satu pihak, oleh penurunan sensitiviti insulin tisu periferal (rintangan insulin), dan di sisi lain, oleh penurunan rembesan insulin. Oleh itu, sebilangan besar agen antidiabetik oral yang ada mempengaruhi salah satu hubungan patogenetik ini: sama ada, sebagai pemekaan insulin, meningkatkan kepekaan tisu terhadap insulin endogen, atau, sebagai turunan sulfonilurea, merangsang rembesan insulin oleh sel-sel b pankreas. Sebilangan ubat mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza - mereka mengurangkan penyerapan glukosa di usus kecil.

Kerana kenyataan bahawa dalam masyarakat moden, jumlah orang yang menderita diabetes jenis 2, sayangnya, semakin meningkat, masalah peningkatan keberkesanan rawatan penyakit ini dan komplikasinya menjadi semakin penting. Yang menarik adalah pengembangan ubat antidiabetik berdasarkan prinsip tindakan yang sama sekali baru. Keperluan yang paling penting untuk ubat-ubatan tersebut, bersama dengan keberkesanan terapi yang tinggi, adalah profil keselamatan yang lebih sempurna, serta kemampuan untuk memberi kesan yang baik terhadap faktor-faktor yang berkaitan yang menyumbang kepada perkembangan diabetes mellitus dan perkembangan komplikasinya lebih lanjut.

Ubat antidiabetik oral seperti kelas baru, apa yang disebut perencat peptidase dipeptidyl type-4 (DPP-4), yang mewujudkannya mendekati para saintis dan doktor dengan kemungkinan untuk memulihkan fungsi sel-sel pulau pankreas yang terganggu, hanya berkaitan dengan ubat-ubatan tersebut. Mekanisme tindakan ubat-ubatan ini dikaitkan dengan penghambatan enzim DPP-4, yang memecah incretin - faktor semula jadi yang menyumbang kepada rembesan insulin sebagai tindak balas kepada makanan dan mengatur tahap glisemia pada waktu perut kosong dan pasca pengeluaran. Dalam keadaan diabetes mellitus tipe 2, penurunan pengeluaran insulin dalam kombinasi dengan ketahanan tisu periferi terhadap tindakannya, pemanjangan aktiviti incretin menggunakan perencat DPP-4 memastikan penghasilan insulin secara eksklusif sebagai tindak balas kepada makanan sambil menekan pelepasan hormon "contrainsulin" - glukagon. Kesan perencat DPP-4 ini dapat membantu memperbaiki pelanggaran ciri rembesan insulin diabetes jenis 2 sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan, iaitu. untuk menjadikan profil fisiologi rembesan insulin pada pesakit lebih fisiologi. Inhibitor DPP-4, digunakan sebagai monoterapi atau bersama dengan agen hipoglikemik lain, meningkatkan ciri metabolisme karbohidrat, tetapi ini berlaku tanpa meningkatkan berat badan pesakit (seperti dalam kombinasi dengan sulfonylurea atau glitazones) dan tanpa meningkatkan risiko hipoglikemia (seperti kombinasi dengan sediaan sulfonylurea).

1. Apa itu incretin dan "kesan incretin"?

Incretin adalah peptida yang merangsang rembesan insulin yang bergantung pada glukosa dan baru-baru ini sangat menarik kerana kesan antidiabetesnya. Selain merangsang rembesan insulin, mereka meningkatkan semua tahap biosintesis insulin dan dikaitkan dengan peningkatan fungsi sel-b. Kajian praklinikal menunjukkan bahawa mereka melindungi sel-b, meningkatkan pembezaan dan percambahan dan mengurangkan apoptosis; pada model haiwan, hubungan dengan peningkatan jisim sel-b telah terjalin [18].

Inkritin yang paling aktif adalah peptida-1 seperti glukagon (GLP-1) dan polipeptida insulinotropik yang bergantung pada glukosa (HIP). GLP-1 adalah hormon tambahan yang, selain merangsang rembesan insulin, mengurangkan rembesan glukagon, sehingga menghalang pembentukan glukosa endogen, mengurangkan fluktuasi glukosa darah postprandial. Di samping itu, di bawah pengaruh GLP-1, selera makan menurun, yang menyebabkan pengambilan makanan dan penurunan berat badan lebih sedikit; chyme dipercepat di sepanjang saluran gastrointestinal, dan kesan positif pada sistem kardiovaskular juga dapat diperhatikan [1, 31]. Walaupun kesan pada sel-b adalah biasa bagi kedua-dua incretin, GUI tidak menghalang rembesan glukagon dan tidak mempengaruhi pengosongan gastrik dan pengambilan makanan [18]. Walau bagaimanapun, ISU mungkin berperanan dalam pengaturan metabolisme lipid [8].

Kajian mengenai incretin bermula pada abad yang lalu. Pada tahun 1902, Baylis dan Starling menerangkan faktor yang dihasilkan dalam usus kecil dan merangsang rembesan pankreas; istilah "incretin" pertama kali muncul pada tahun 1932. ISU - incretin manusia pertama - diasingkan pada tahun 1973; pada tahun 1987 GLP-1 manusia ditemui.

Pada tahun 1964, "kesan incretin" pertama kali dijelaskan dalam eksperimen, ketika tindak balas dari rembesan insulin lebih ketara dengan glukosa oral daripada dengan pemberian intravena [15, 35]. "Kesan incretin" membawa kepada peningkatan rembesan insulin yang bergantung pada glukosa oleh sel-sel pankreas. Menurut anggaran M. Nauck et al., Kira-kira 60% insulin yang dirembeskan sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan adalah akibat daripada kesan ini [30, 32]. Pada tahun 1986, penurunan kesan incretin dikesan pada diabetes jenis 2 [31].

GLP-1 wujud dalam bentuk dua bentuk peptida aktif secara biologi, turunan dari prekursor peptida proglucagon (preproglucagon). Isoform, termasuk 30 sisa asid amino, GLP-1 (7-36) -amide, membentuk kira-kira 80% GLP-1, yang terdapat dalam aliran darah [7, 12], menjadi bentuk peptida aktif utama incretin ini.

Pada tahun 1995, ditunjukkan bahawa dalam keadaan fisiologi, GLP-1 dan HIP yang beredar dipotong oleh enzim DPP-4. Enzim ini membelah dua residu asid amino dari ujung terminal N dari bentuk incretin aktif secara biologi yang aktif, yang membawa kepada pembentukan serpihan hormon yang dipendekkan yang hampir sama sekali tidak mempunyai aktiviti hormon. Data-data ini menjadi landasan bagi idea bahawa penciptaan perencat enzim DPP-4 dapat menjadi cara yang berkesan untuk mengawal fisiologi glikemia dengan mengekalkan kesan peptida seperti glukagon.

Keluarga DPP-4 adalah subfamily oligopeptidases poliol yang merangkumi 4 enzim: DPP-4, protein pengaktifan fibroblas, DPP-8, DPP-9 dan dua protein tanpa aktiviti enzimatik: DPP-4-seperti protein-6 dan DPP-10. DPP-4 adalah enzim yang paling meluas dari kumpulan ini, yang hadir dalam bentuk peptidase yang terikat pada membran permukaan sel dan dalam bentuk larut yang beredar di plasma darah. Pada manusia, DPP-4 dinyatakan dalam sel epitelium, kapilari endotel dan limfosit. Ini merangkumi ekspresi pada saluran gastrointestinal, saluran empedu, sel pankreas eksokrin, ginjal, timus, saluran limfa, pundi kencing, kelenjar parotid dan susu ibu, hati, limpa, paru-paru, otak. DPP-4 terdiri daripada 766 residu asid amino dan dua domain: domain N-terminal b-propeller dan domain C-terminal a- / b-hidrolase. DPP-4 aktif secara pemangkin sebagai dimer, dan akses ke pusat aktif dicapai dengan membuka lumen antara baling-baling dan domain hidrolase. Substrat DPP-4 adalah pelbagai neuropeptida, hormon dan kemokin. GLP-1 dan HIP adalah substrat fisiologi endogen DPP-4, kepekatannya dalam peredaran invivo secara langsung berkaitan dengan aktiviti DPP-4 [26].

Kesan fisiologi incretin dilakukan dengan mengikat reseptor tertentu yang terletak di banyak organ, termasuk pankreas dan otak [11]. Dalam aliran darah, jangka hayat GLP-1 adalah dari 60 hingga 90 saat kerana pemusnahannya yang cepat oleh enzim DPP-4 dengan pembentukan metabolit yang dapat bertindak sebagai antagonis reseptor GLP-1 [28].

Inkritin dilepaskan ke aliran darah dari sel-sel usus sepanjang hari, tahapnya meningkat sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan. HIP disekresikan oleh sel K usus, dan GLP-1 disekresikan oleh sel-L, dan setelah pengingesan, HIP diedarkan dalam darah pada kepekatan 10 kali lebih tinggi daripada GLP-1. Kedua-dua incretin mempunyai kesan insulinotropik yang serupa pada kepekatan glukosa hingga 108 mg / dl (6.0 mmol / L), tetapi dengan tahap glukosa di atas 140 mg / dl (7.8 mmol / L), HIP tidak banyak mempengaruhi rembesan insulin [22]. Tidak seperti GLP-1, GUI tidak menghalang rembesan glukagon. Oleh kerana tahap pengaruh GLP-1 terhadap rembesan insulin bergantung pada kepekatan glukosa dalam plasma darah, kerana tahap glikemia mendekati nilai normal, maka rangsangan sekresi insulin GLP-1 menurun.

Kesan insulinotropik GLP-1

Hubungan fungsional dalam kerangka peraturan hormon "usus - pankreas" disebut sumbu enteroinsular. Kajian eksperimen ekstensif sumbu enteroinsular adalah normal dan dalam keadaan patofisiologi seperti obesiti dan diabetes jenis 2, di mana ditunjukkan bahawa incretin menyebabkan peningkatan rembesan insulin pada tahap glukosa normal dan, khususnya, dengan hiperglikemia.

Kesan insulinotropik GLP-1 telah banyak dikaji dalam eksperimen haiwan. Jadi, pada tikus dengan toleransi glukosa terganggu, GLP-1 meningkatkan keupayaan sel-sel untuk bertindak balas terhadap hiperglikemia [16]. Begitu juga, apabila GLP-1 dirawat dengan sel b pankreas tikus yang terpencil, sel menjadi sensitif terhadap glukosa dan bertindak balas terhadap rembesan insulin [23]. Infusi antagonis GLP-1 kepada babon dan tikus menyebabkan peningkatan kepekatan glukosa plasma puasa dan penurunan kepekatan insulin selepas pemberian glukosa oral [4]. Pemerhatian terakhir menunjukkan bahawa akibat gangguan tindakan GLP-1 adalah penurunan rembesan insulin dan peningkatan glikemia. Selain itu, selain kesan merangsang rembesan insulin, GLP-1 juga merangsang biosintesis insulin oleh garis sel islet invitro [4, 13].

Kawalan glukosa puasa dan selepas bersalin

Tahap glisemia ditentukan oleh kadar pengambilan dan kadar penghapusan glukosa dari aliran darah. Pada dasarnya, kepekatan glukosa puasa dijaga dalam julat normal (70-100 mg / dl, 3,8-5,6 mmol / l) dengan menjaga keseimbangan antara kadar pengeluaran glukosa oleh hati dan kadar pengambilan glukosa oleh tisu periferal.

Sebagai tindak balas kepada penurunan kepekatan glukosa plasma yang berlaku semasa puasa, glukagon disintesis oleh sel-sel pankreas. Ini membantu meningkatkan aliran glukosa ke dalam darah (glukosa terbentuk di hati oleh glukoneogenesis dan glikogenolisis), yang mengekalkan kepekatan glukosa dalam plasma darah dalam julat fisiologi yang sempit.

Rembesan GLP-1 bermula selepas makan sebagai tindak balas terhadap isyarat neurohumoral dan kehadiran makanan di dalam usus. Makan meningkatkan kepekatan glukosa dalam darah, yang, bersama dengan rembesan GLP-1 dan GUI, merangsang sel-sel b, yang sesuai dengan rembesan serentak dua hormon peptida yang mengatur tahap glukosa - insulin dan amilin. GLP-1 menyebabkan rembesan insulin yang bergantung kepada glukosa. Insulin mengatur kadar glukosa postprandial dengan merangsang pengambilan glukosa oleh tisu sensitif insulin (hati, otot, tisu adiposa), dan dengan itu memastikan penghapusan glukosa. Sebagai tambahan, rembesan insulin menekan rembesan glukagon, menyebabkan penurunan nisbah insulin / glukagon dan mengurangkan pengeluaran glukosa oleh hati.

Oleh itu, GLP-1 membantu mengekalkan homeostasis glukosa dan bertindak sebagai pengawal pengambilan makanan dan menjaga sel-sel b dalam keadaan sihat. Kesan insulinotropik GLP-1 menurun ketika glukosa menurun dan menghampiri nilai normal, sehingga mengurangkan kemungkinan hipoglikemia [17].

Penindasan rembesan glukagon

GLP-1 menekan rembesan glukagon oleh a-sel pankreas, bergantung pada tahap glukosa. Kesan GLP ini, dengan menekan rembesan glukagon, menyebabkan penurunan pengeluaran glukosa oleh hati. Selepas makan, rembesan GLP-1 meningkatkan rembesan insulin dan menghalang rembesan glukagon oleh pankreas, sehingga berkesan meningkatkan penekanan rembesan glukagon oleh insulin. Secara amnya, gabungan kesan GLP-1, bersama dengan rembesan insulin yang dirangsang nutrien, mengatur kadar glukosa plasma pasca-makanan. Kepekatan glukosa plasma puasa ditentukan oleh keseimbangan antara glukosa yang disebabkan oleh glukagon dan penghapusannya yang dirangsang oleh insulin. Hubungan antara rembesan glukagon dan insulin menyumbang secara signifikan untuk mengekalkan homeostasis glukosa di dalam badan..

Peraturan pengosongan gastrik

Salah satu fungsi penting GLP-1 adalah kesan pada kadar pengosongan gastrik, yang seterusnya, mempengaruhi turun naik tahap glukosa pasca-makan [41]. Diasumsikan bahawa pengaturan proses pengosongan gastrik di bawah pengaruh GLP-1 dilakukan dengan mengikat GLP-1 ke reseptor GLP-1 di otak, yang menyebabkan rangsangan parasimpatis oleh cabang saraf vagus (n.vagus) dan pengaturan proses pengosongan gastrik.

Sebagai tambahan, GLP-1 mengurangkan pengeluaran asid hidroklorik di dalam perut, sehingga menjamin jumlah yang mencukupi sebagai tindak balas terhadap pengambilan komponen makanan padat. Oleh itu, GLP-1 membantu mengatur pencernaan kandungan perut dan mengurangkan jumlah lumen dalaman perut [39]. Hasil keseluruhannya adalah untuk menghadkan turun naik tahap glukosa pasca-prandial dengan mengatur kadar kemasukan nutrien ke dalam usus kecil..

Pengurangan pengambilan makanan dan berat badan

GLP-1 berperanan dalam peraturan pusat pengambilan makanan..

Dengan menggunakan pelbagai model haiwan, ditunjukkan bahawa reseptor GLP-1 yang terdapat di pelbagai bahagian sistem saraf pusat, termasuk inti hipotalamus dan kawasan postrema, terlibat dalam proses mengawal pengambilan makanan.

Penting untuk ditegaskan bahawa untuk inti hipotalamus dan postrema kawasan tidak ada penghalang otak-darah, yang membolehkan GLP-1 mencapai kawasan-kawasan ini dari tempat tidur peredaran darah. Kajian menunjukkan bahawa pemberian GLP-1 secara langsung ke dalam ventrikel otak tikus mengakibatkan pengurangan pengambilan makanan yang bergantung pada dos. Sebaliknya, pemberian antagonis GLP-1 intraventrikular meningkatkan pengambilan makanan, yang menyebabkan kenaikan berat badan [40].

Proliferasi sel-sel pankreas dan neogenesis

Fakta menarik ialah GLP-1 terlibat dalam menjaga sel b pankreas yang sihat. Oleh itu, pemberian GLP-1 kepada tikus dan tikus yang sihat, serta tikus toleran glukosa tua, menyebabkan peningkatan percambahan dan peningkatan jumlah sel-b di pankreas [33]. Dalam model haiwan, baik in vivo dan in vitro, telah ditunjukkan bahawa, selain merangsang percambahan sel b pada haiwan, GLP-1 mendorong pembentukan sel-sel aktif yang berfungsi dari sel-sel progenitor pankreas yang tidak dibezakan [19].

Mekanisme tindakan HIP pada sel b pankreas telah dikaji dalam pelbagai model (dalam sel-sel terpencil, dalam pankreas yang disempurnakan, pada haiwan makmal yang utuh). Kajian lanjutan dilakukan dengan menggunakan reseptor kloning untuk mengenal pasti tapak aktif molekul HIP dan mekanisme pengaktifan sel dalam keadaan normal dan patologi. Oleh itu, mekanisme lain dinyatakan oleh HIP yang dapat berpartisipasi dalam pengaturan pembezaan dan mitogenesis sel-sel pulau. Bersama dengan fakta yang diketahui mengenai sekresi insulin yang terganggu dalam obesiti dan diabetes jenis 2, penurunan ekspresi reseptor HIP dalam sel-sel pankreas dan penekanan yang sesuai terhadap transmisi isyarat incretin juga dikesan. Fakta ini menjelaskan penurunan kepekaan terhadap inkretin pada diabetes jenis 2 [32].

Oleh itu, data yang ada mengenai sifat utama hormon-incretins GLP-1 dan GUI menunjukkan peranan penting hormon ini yang dikeluarkan oleh sel usus sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan. Kesannya dilakukan sebahagiannya dengan mempengaruhi nisbah dua hormon utama yang dihasilkan oleh sel-sel pulau pankreas - insulin dan glukagon, serta dengan mengatur pengambilan makanan, mempromosikan chyme, percambahan dan pembezaan sel-b. Kesan kumulatif ini, yang bertujuan untuk menjaga keseimbangan antara proses pembentukan dan penggunaan glukosa oleh sel, memainkan peranan penting dalam pengaturan homeostasis glukosa dalam tubuh.

2. Ubat-ubatan yang meningkatkan kesan inkretin dan penggunaannya dalam diabetes jenis 2

Mekanisme tindakan perencat DPP-4

Pada diabetes jenis 2, kesan incretin terganggu, tetapi GLP-1 yang diberikan secara eksogen dapat menormalkan kepekatan baik pada waktu perut kosong dan selepas makan [1-3, 32]. Telah ditunjukkan bahawa GLP-1 dengan pemberian subkutan yang berpanjangan kepada pesakit diabetes jenis 2 (dalam masa 6 minggu) meningkatkan fungsi sel-b, menurunkan tahap glukosa dan hemoglobin glikosilasi (HbA1c), peningkatan kepekaan insulin periferal; sebagai tambahan, penurunan berat badan dicatatkan [41].

Walau bagaimanapun, tempoh peredaran GLP-1 endogen atau eksogen dalam darah, seperti yang telah disebutkan, sangat singkat kerana ketidakaktifan incretin yang cepat oleh enzim dipeptidyl peptidase-4, yang bertanggungjawab untuk pemecahan cepat GLP-1 dan HIP [1, 3].

Untuk memastikan penggunaan praktikal GLP-1 asli sebagai alat baru dalam rawatan diabetes jenis 2, disarankan untuk mencegah pemecahan GLP-1 dengan cepat menggunakan perencat DPP-4. Realiti pendekatan ini dibuktikan dalam kajian praklinik perencat DPP-4 menggunakan model ketahanan insulin, diabetes jenis 2, toleransi glukosa terganggu pada haiwan, di mana ditunjukkan bahawa peningkatan kepekatan incretin hormon utuh disertai dengan peningkatan toleransi glukosa [3] ( Rajah 1).

Penggunaan perencat DPP-4, yang dapat digunakan untuk meningkatkan GLP-1, adalah cara yang benar-benar fisiologi untuk memulihkan rembesan insulin yang bergantung pada glukosa dan memperbaiki tahap glukagon yang meningkat - gangguan utama yang khas untuk diabetes mellitus.

Sebagai tambahan, perencat DPP-4 menunjukkan aktiviti antitumor dalam eksperimen, bertindak dengan merangsang pengeluaran sitokin dan kemokin pada tahap transkrip. Lebih-lebih lagi, dalam neoplasma dan kelenjar getah bening dalam sistem aliran keluar wilayah, varian tindak balas imun yang adaptif dan ditentukan secara genetik berkembang, yang memberikan kesan antineoplastik yang kuat dalam kaitannya dengan sejumlah model tumor pada tikus [8, 11].

Peniruan incretin

Menurut mekanisme tindakan, perencat DPP-4 memiliki banyak persamaan dengan kelas ubat antidiabetik baru - yang disebut peniru incretin. Ejen ini juga meniru mekanisme fisiologi semula jadi untuk menyediakan kawalan glisemik yang mencukupi. Dadah pertama dalam kumpulan ini adalah ubat byeta (Byetta). Bahan aktif ubat ini adalah exenatide (exendin-4 sintetik). Baeta telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) pada bulan April 2005..

Exenatide adalah analog protein sintetik yang terdapat di dalam air liur kadal Gila Monster, yang terdapat di barat daya Amerika Syarikat. Bahan ini membantu reptilia, yang makan sangat jarang, tetapi banyak, untuk mengelakkan perubahan mendadak dalam kepekatan glukosa darah dan mengekalkan tahapnya yang relatif stabil..

Menurut hasil beberapa ujian klinikal, pemberian exenatide secara parenteral memberikan kawalan glisemik yang boleh dipercayai (menurunkan glukosa darah pada waktu perut kosong dan selepas makan) walaupun pada pesakit diabetes mellitus jenis 2 yang mempunyai ubat antidiabetik oral lain yang tidak mencukupi. berkesan, walaupun pada dos terapeutik maksimum. Di samping itu, dengan latar belakang penggunaan ubat, kesan terapi lain yang baik diperhatikan - penurunan berat badan yang bergantung pada dos [10, 20, 25, 36]. Terdapat juga alasan untuk mempercayai bahawa exenatide adalah perangsang langsung neogenesis sel b pankreas [18].

Analog suntikan sintetik GLP-1 sedang dikembangkan dan diuji, yang disebabkan oleh beberapa perbezaan strukturnya dari GLP-1 asli, mempunyai jangka hayat yang lebih lama [10].

Semasa membuat perencat DPP-4, cara lain digunakan: bertindak pada enzim yang menurunkan GLP-1, ubat ini meningkatkan tahap hormon GLP-1 endogen tanpa menggunakan pentadbiran inkretin sintetik yang eksogen. Selain itu, tidak seperti exenatide parenteral, perencat DPP-4 diformulasikan sebagai bentuk dos oral padat.

Onglisa (saxagliptin) - ubat baru dari kumpulan perencat DPP-4

Pada masa ini, beberapa ubat dari kumpulan perencat DPP-4 telah diluluskan untuk rawatan diabetes jenis 2. Sitagliptin Merck telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah AS pada bulan Oktober 2006 dan Agensi Ubat Eropah pada bulan Mac 2007, dan Novartis vildagliptin telah diluluskan oleh Agensi Ubat Eropah pada bulan Julai 2007. Sebilangan besar syarikat lain, termasuk ROSH dan NovoNordisk, menjalankan ujian praklinikal dan klinikal terhadap perencat DPP-4 yang berpotensi. Pada tahun 2009, ubat Onglisa (saxagliptin) memasuki pasaran.

Onglisa (saxagliptin) (BMS-477118; (S) -3-hydroxyadamantylglycine-L-cis-4,5-metanoproline-tril) adalah perencat yang mengandungi nitril DPP-4 (Gambar 2) dengan formula molekul C18H27N3O3 dan berat molekul 333.4. Ia adalah perencat daya saing selektif yang kuat dan dapat diterbalikkan dari DPP-4 dengan pemalar penghambat K = 0,6-1,3 nmol / L, yang mencerminkan kapasiti pengikatan yang perlahan. Menurut kajian farmakokinetik, dipercayai bahawa penghambatan DPP-4 oleh Onglise (saxagliptin) adalah proses dua peringkat, termasuk pembentukan kompleks perencat enzim-kovalen terbalik dan pemisahan perencat, akibatnya enzim perlahan-lahan mengimbangi antara bentuk aktif dan tidak aktif [8].

Onglisa (saxagliptin) mudah diserap selepas pemberian oral. Tahap maksimum dalam darah Onglisa (saxagliptin) dan metabolit utamanya masing-masing dicapai setelah 2 dan 4 jam. Makan pada masa yang sama dengan ubat lemah mempengaruhi parameter farmakokinetik Onglisa (saxagliptin). Pengikatan Onglisa (saxagliptin) dan metabolitnya ke protein darah praktikalnya tidak diperhatikan, oleh itu, perubahan kepekatan protein dalam plasma dalam beberapa keadaan (kegagalan hati atau ginjal) tidak mempengaruhi pengedaran Onglisa (saxagliptin).

Pentadbiran Onglisa (saxagliptin) kepada pesakit diabetes jenis 2 menyebabkan penghambatan DPP-4 dalam 24 jam. Setelah pemuatan glukosa, ini menyebabkan peningkatan tahap incretin yang beredar aktif (termasuk GLP-1 dan HIP) sebanyak 2-3 kali, mengakibatkan peningkatan kepekatan insulin dan C-peptida dan penurunan kadar glukagon.

Onglisa (saxagliptin) dimetabolisme secara in vitro ke bentuk metabolit aktif (BMS-510849), yang aktivitinya adalah separuh daripada molekul asal. Biotransformasi ini berlaku dengan penyertaan sistem sitokrom P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5) di hati. Dengan kegagalan hati, kepekatan metabolit dalam darah menurun (sebanyak 7-33%). Kedua-dua Onglisa (saxagliptin) dan metabolit utamanya adalah penghambat kuat aktiviti DPP-4 dalam plasma darah tikus, tikus, anjing, monyet cynomolgus, monyet rhesus dan manusia in vitro.

Onglisa (saxagliptin) dan metabolitnya dikeluarkan dari badan oleh buah pinggang dan hati. Rata-rata pelepasan ginjal Onglisa (saxagliptin) (kira-kira 230 ml / min) lebih tinggi daripada tahap penapisan ginjal biasa (kira-kira 120 ml / min), yang menunjukkan perkumuhan aktif oleh buah pinggang. Kira-kira 22% dari C14 anglis berlabel diperkenalkan (saxagliptin) dijumpai dalam tinja, sebagian diekskresikan dengan hempedu, dan sebahagiannya mewakili bahan permulaan yang tidak diserap.

Hasil kajian klinikal saxagliptin dalam kombinasi dengan agen hipoglikemik lain

Rejimen gabungan untuk rawatan awal dengan Ongliza (saxagliptin) dan metformin dikaji dalam satu kajian yang berlangsung selama 24 minggu dan merangkumi 1306 pesakit yang sebelumnya tidak dirawat dengan diabetes jenis 2 yang tidak terkawal (HbA1c awal = 9.5%) [24 ]. Pesakit secara rawak kepada kumpulan monoterapi dengan metformin atau Onglisa (saxagliptin) (10 mg) atau terapi kombinasi dengan Onglisa (saxagliptin) (5 atau 10 mg) dan metformin (bermula dari 500 mg sehari, meningkat menjadi 2000 mg sehari). Rawatan gabungan ternyata lebih berkesan daripada kedua-dua jenis monoterapi: kedua-dua dos Onglisa (saxagliptin) dalam kombinasi dengan metformin mengurangkan tahap HbA1c sebanyak 2.5% dari petunjuk awal, sementara monoterapi dengan Onglisa (saxagliptin) - hanya 1.7%, dan metformin - sebanyak 2.0%.

Dalam kajian rawak, terkawal plasebo, double-blind yang melibatkan 743 pesakit diabetes jenis 2 dengan kawalan glisemik yang tidak mencukupi (HbA1c = 8%) yang menerima monoterapi metformin (lebih daripada 1,500 mg / hari), penambahan Onglisa (saxagliptin) sebagai rawatan tambahan (kursus 24 minggu pada dos 2.5; 5 atau 10 mg / hari) mengurangkan tahap HbA1c sebanyak 0.7%; 0.8% dan 0.7% masing-masing.

Dalam rajah. Gambar 3 menunjukkan hasil kajian ini, yang menunjukkan kesan positif tambahan apabila Onglisa (saxagliptin) ditambahkan pada rawatan metformin: penurunan glukosa puasa (sebanyak 1,33 mmol / L berbanding dengan plasebo) dan postprandial, yang menyebabkan penurunan ketara dalam HbA1c; turun naik dalam kadar glukosa pasca kelahiran kurang kerap berlaku. Tidak ada perubahan yang signifikan secara statistik dalam berat badan pesakit selepas Onglisa (saxagliptin), serta peningkatan manifestasi hipoglikemia dibandingkan dengan kumpulan plasebo [9].

Dalam kajian 24 minggu lagi, yang merangkumi 768 pesakit diabetes jenis 2 dengan kawalan yang tidak mencukupi menggunakan glibenclamide dosis submaximal (HbA1c = 8.4%), setelah mengambil glibenclamide selama 4 minggu pada dos 7.5 mg dalam satu kumpulan pesakit Onglisa (saxagliptin) juga diresepkan (2.5 atau 5.0 mg / hari), dan yang lain, dos glibenclamide dinaikkan ke tahap maksimum yang dibenarkan (15 mg / hari). Onglisa (saxagliptin) dalam kedua dos meningkatkan keberkesanan rawatan berbanding dengan peningkatan dos glibenclamide: HbA1c menurun sebanyak 0,5-0,6% dari tahap awal, sementara kira-kira 22% pesakit mencapai tahap sasaran HbA1c (di bawah 7%) berbanding dengan kumpulan glibenclamide, di mana HbA1c meningkat sebanyak 0.1%. Penambahan Onglisa (saxagliptin), berbeza dengan peningkatan dos glibenclamide, peningkatan glisemia puasa dan pasca makanan dan juga meningkatkan tindak balas sel-sel terhadap glukosa [37].

Kajian 52 minggu [40], yang melibatkan 858 pesakit dewasa dengan diabetes jenis 2 yang mengambil lebih daripada 1500 mg / hari metformin dan mempunyai tahap HbA1c lebih dari 6.5-10%, menunjukkan bahawa 5 mg ditambahkan pada rawatan ini / hari Onglisa (saxagliptin) menyebabkan penurunan HbA1c sebanyak 0.74%, yang setanding dengan penurunan HbA1c sebanyak 0.80% pada kumpulan di mana glipizide ditambahkan ke monoterapi metformin pada dos harian purata 14.7 mg / hari. Perbezaan antara kumpulan adalah 0.06% (95% selang keyakinan dari –0.05 hingga 0.16%). Rawatan tambahan dengan Ongliza (saxagliptin) disertai dengan penurunan berat badan berbanding dengan glipizide (masing-masing –1,1 kg dan + 1,1 kg; p

Dalam kajian [20], Ongliza (saxagliptin) ditambahkan ke rawatan dengan thiazolidinediones (TZD) pada 565 pesakit (HbA1c awal = 8.3%) dengan hiperglikemia yang tidak terkawal dengan monoterapi dengan dos TZD yang stabil (pioglitazone 30 atau 45 mg, rosiglitazone 4 atau 8 mg, kursus lebih dari 12 minggu). Penambahan 2.5 atau 5.0 mg / hari Onglisa (saxagliptin) selepas 24 minggu mengakibatkan penurunan tahap HbA1c yang lebih ketara (–0.7 atau –0.9%) berbanding dengan kumpulan plasebo (–0.3%). Tahap sasaran HbA1c dicapai pada 42% pesakit yang menerima Onglise (saxagliptin), dan hanya 26% pada kumpulan kawalan. Tahap glisemia puasa dan postprandial (Gbr. 4), serta penunjuk HOMA-2 (penilaian fungsi sel-b) pada kumpulan Onglisa (saxagliptin) bertambah baik, sementara pada kumpulan perbandingan itu tidak berubah.

Hasil kajian selari pertama [41], yang membandingkan keberkesanan kombinasi dengan metformin dua perencat DPP-4: Onglise (saxagliptin) dan sitagliptin dalam rawatan pesakit diabetes jenis 2 di mana metformin tidak memberikan kawalan glisemik yang mencukupi, baru-baru ini diterbitkan. Pesakit dengan kadar hemoglobin glikasi 6,5-10% pada dos metformin tetap 1500-3000 mg / hari secara rawak diberikan kepada kumpulan yang menerima, selain metformin, 5 mg Onglisa (saxagliptin) (n = 403) atau 100 mg sitagliptin (n = 398 ) 1 sehari. Selepas 18 minggu rawatan, perbezaan antara tahap awal dan akhir HbA1c pada pesakit yang menerima Onglise (saxagliptin) atau sitagliptin masing-masing -0,52 dan -0,62% (perbezaan antara kumpulan 0,09%; selang keyakinan 95%, dari 0,01 hingga 0.20%), yang dianggap sebagai perbandingan hasil. Bahagian pesakit yang mencapai tindak balas glisemik terapeutik semasa rawatan (HbA1c ≤ 6.5%) hampir pada dua kumpulan pesakit, menyumbang 26.3% dengan Onglisa (saxagliptin) dan metformin dan 29.1% dengan sitagliptin dan metformin. Kedua-dua jenis rawatan dapat diterima dengan baik oleh pesakit; kekerapan dan keparahan akibat yang tidak diingini dapat dibandingkan dengan kedua-dua kumpulan. Kes hipoglikemia, kebanyakannya ringan, dicatat pada sekitar 3% pesakit di setiap kumpulan. Penurunan berat badan pada kedua-dua kumpulan adalah sekitar 0.4 kg. Dalam kumpulan yang menerima Onglisa (saxagliptin) atau sitagliptin, tidak terdapat perbezaan kekerapan manifestasi fenomena yang paling biasa seperti jangkitan saluran kencing (5.7 dan 5.3%), nasofaringitis (4.0 dan 4.0%), cirit-birit (2.5 dan 2.5%). Oleh itu, kajian menunjukkan hasil yang setanding dengan keberkesanan penggunaan bersepadu Onglisa (saxagliptin) dan sitagliptin dengan metformin dari segi peningkatan kawalan glikemik, keselamatan dan toleransi rawatan. Perlu ditekankan bahawa kesan terapi yang serupa dicapai dengan dos Onglisa (saxagliptin) 5 mg dan sitagliptin 100 mg, yang menunjukkan beban enzim dan sistem pengangkutan hati dan ginjal yang lebih rendah dengan penggunaan Onglisa (saxagliptin) jangka panjang berbanding dengan sitagliptin. Harus diingat bahawa Onglizu (saxagliptin) boleh diresepkan dalam dos tidak berubah 5 mg sehari pada pesakit dengan kegagalan hati ringan hingga sederhana.

Onglisa (saxagliptin) adalah satu-satunya perencat DPP-4 yang dapat diresepkan kepada pesakit dengan kegagalan buah pinggang sederhana dan teruk pada dos 2.5 mg sehari. Penggunaan perencat DPP-4 lain, yang kini digunakan dalam amalan klinikal rutin, tidak digalakkan.

Keselamatan dan toleransi Onglises (saxagliptin)

Kelebihan penting agen antidiabetik dari kumpulan perencat DPP-4 adalah profil keselamatan yang baik. Berdasarkan kajian klinikal, Onglisa (saxagliptin) dapat diterima dengan baik oleh pesakit. Tidak ada kejadian buruk setelah mengambil ubat, yang disahkan oleh hasil ujian makmal setelah 2 minggu mengambil Onglisa (saxagliptin) dalam dos hingga 40 mg; penggunaan ubat itu juga tidak mempengaruhi parameter selang QT pada elektrokardiogram [5].

Kes hipoglikemia jarang berlaku. Dalam kajian menggunakan pelbagai dos ubat, tidak ada kesan sampingan yang bergantung pada dos. Kekerapan dan spektrum kejadian buruk serupa dengan yang berlaku dalam kumpulan kawalan (plasebo). Yang paling biasa: sakit kepala, saluran pernafasan atas dan jangkitan saluran kencing, nasofaringitis. Tiada kesan terhadap bilangan limfosit atau secara khusus neutrofil, kesan negatif pada sistem imun. Tidak terdapat kelainan lain dalam ujian makmal lain, termasuk ujian fungsi hati [38].

Onglisa (saxagliptin) juga boleh diterima sebagai sebahagian daripada terapi kombinasi. Tidak terdapat perbezaan yang signifikan dalam kekerapan dan sifat kejadian buruk semasa menggunakan Onglisa (saxagliptin) dalam kombinasi dengan metformin, glibenclamide dan TZD berbanding dengan kumpulan kawalan pesakit [21, 24, 37].

Hipoglikemia

Pada dos terapeutik Onglisa (saxagliptin) hingga 10 mg, kajian tidak menunjukkan peningkatan kejadian hipoglikemia berbanding dengan plasebo. Dengan monoterapi, gejala hipoglikemia terserlah pada 6.3% pesakit yang menggunakan Ongliza (saxagliptin) dalam dos kecil (2.5-40.0 mg), berbanding 1.5% pesakit dalam kumpulan plasebo dan 13.6% daripada mereka yang mengambil dos Ongliza yang tinggi (saxagliptin) (100 mg) [38].

Apabila Onglisa (saxagliptin) digabungkan dengan glibenclamide, hipoglikemia berlaku pada 14% pesakit, yang setanding dengan hasil kumpulan dengan titrasi glibenclamide (10%) [37]. Kejadian rendah hipoglikemia diperhatikan dengan kombinasi Onglise (saxagliptin) dengan TZD (4.1 dan 2.7% untuk dos 2.5 dan 5.0 mg, masing-masing) berbanding dengan 3.8% dengan monoterapi TZD, dan hanya satu kes hipoglikemia yang disahkan dalam kumpulan Onglisa (saxagliptin) 2.5 mg [21].

Oleh itu, kemunculan ubat antidiabetes baru, yang kesannya berdasarkan peningkatan kesan inkretin endogen, membuka prospek baru dalam rawatan diabetes jenis 2. Walaupun 2 kelas ubat ini (perencat DPP-1 dan analog GLP) tergolong dalam sebatian kimia yang berbeza dan tidak berstruktur, mereka mempunyai mekanisme tindakan yang serupa, yang terdiri dalam mengatur homeostasis glukosa dengan mempengaruhi proses sintesis insulin dan glukagon yang bergantung pada glukosa dan mempengaruhi penggunaan makanan dan promosi chyme, mengenai percambahan dan pembezaan sel b pankreas. Kelebihan ketara penghambat DPP-4 adalah kemungkinan penggunaannya dalam bentuk tablet, berbeza dengan analog suntikan GLP. Juga penting bahawa perencat DPP-4 tidak menyebabkan kesan sampingan yang signifikan, tidak meningkatkan kejadian hipoglikemia, dan tidak menyebabkan kenaikan berat badan. Inhibitor DPP-4 berkesan baik dalam bentuk monoterapi dan dalam kombinasi dengan metformin, derivatif sulfonylurea, TZD. Dalam kebanyakan kajian, penambahan inhibitor DPP-4 Onglisa (saxagliptin) memberikan penurunan tambahan dalam tahap hemoglobin glikosilasi, setanding dengan penggunaan agen hipoglikemik tambahan kumpulan lain. Hal ini terutama berlaku dalam kes di mana dos ubat penurun gula maksimum yang mungkin tidak memberikan kawalan glisemik yang mencukupi pada pesakit. Melakukan kajian baru yang meluas mengenai kemungkinan menggunakan perencat DPP-4 akan membantu golongan ubat ini mengambil tempat yang stabil dalam strategi rawatan diabetes jenis 2..

Enzim Dpp 4

Inhibitor selektif peptidase pepeptidil 4 termasuk ubat sitagliptin (Januvia), yang berbeza dalam struktur kimia dan tindakan farmakologi dari analog peptida-1 seperti glukagon, insulin, derivatif sulfonylurea, biguanides, agonis reseptor γ yang diaktifkan oleh analog perencat proliferator amina peroksisulfida, sebuah perencat.

Dengan menghalang dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4), sitagliptin meningkatkan kepekatan dua hormon yang diketahui dari keluarga incretin: glukagon-seperti peptida-1 (GLP-1) dan insulinotropic peptide (HIP) yang bergantung kepada glukosa. Hormon keluarga incretin dirembeskan dalam usus pada siang hari, tahapnya meningkat sebagai tindak balas terhadap pengambilan makanan. Inkritin adalah sebahagian daripada sistem fisiologi dalaman untuk mengatur homeostasis glukosa. Pada tahap glukosa darah yang normal atau tinggi, hormon keluarga incretin menyumbang kepada peningkatan sintesis insulin, serta rembesannya oleh sel-sel pankreas kerana memberi isyarat kepada mekanisme intraselular yang berkaitan dengan AMP siklik..

Sitagliptin menghalang hidrolisis incretin oleh enzim DPP-4, sehingga meningkatkan kepekatan plasma bentuk aktif GLP-1 dan HIP. Dengan meningkatkan tahap inkretin, sitagliptin meningkatkan pembebasan insulin yang bergantung pada glukosa dan membantu mengurangkan rembesan glukagon. Pada pesakit dengan diabetes mellitus tipe 2 dengan hiperglikemia, perubahan dalam rembesan insulin dan glukagon menyebabkan penurunan tahap hemoglobin glikosilasi (НbА1С) dan penurunan kepekatan glukosa plasma, ditentukan pada perut kosong dan setelah ujian tekanan.

Setelah pengambilan ubat dalam dos 100 mg pada individu yang sihat, penyerapan cepat sitagliptin diperhatikan dengan pencapaian C maks selepas 1-4 jam, AUC meningkat sebanding dengan dos, dan pada subjek yang sihat adalah 8,52 μmol / jam apabila diambil secara lisan pada dos 100 mg, C maks berjumlah 950 nmol. Bioavailabiliti mutlak sitagliptin adalah sekitar 87%. Koefisien kebolehubahan AUC intra- dan interindividu sitagliptin boleh diabaikan.

Pengambilan makanan berlemak secara serentak tidak mempengaruhi farmakokinetik sitagliptin.

Hanya sebahagian kecil ubat yang diterima dimetabolisme.

Kira-kira 79% sitagliptin diekskresikan tidak berubah dalam air kencing..

Purata T 1/2 sitagliptin apabila diambil secara oral pada dos 100 mg adalah kira-kira 12.4 jam; pelepasan buah pinggang kira-kira 350 ml / min.

Penghapusan sitagliptin dilakukan terutamanya oleh perkumuhan oleh buah pinggang mengikut mekanisme rembesan tubular aktif.

Monoterapi: sebagai makanan tambahan untuk diet dan senaman untuk meningkatkan kawalan glisemik pada diabetes jenis 2.

Terapi gabungan: diabetes mellitus jenis 2 untuk meningkatkan kawalan glisemik dalam kombinasi dengan metformin atau agonis reseptor γ yang diaktifkan oleh proliferator peroksisom (mis. Thiazolidinedione), apabila diet dan senaman yang digabungkan dengan monoterapi dengan ubat yang disenaraikan tidak membawa kepada kawalan glisemik yang mencukupi.

  • Diabetes jenis 1.
  • Ketoasidosis diabetes.
  • Kehamilan.
  • Penyusuan (penyusuan susu ibu).
  • Hipersensitiviti terhadap ubat.
  • Tidak disyorkan untuk meresepkan ubat Januvia kepada kanak-kanak dan remaja di bawah usia 18 tahun (data mengenai penggunaan ubat tersebut dalam amalan pediatrik tidak tersedia).

Gunakan dengan berhati-hati pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang. Pada kegagalan buah pinggang sederhana hingga teruk, serta pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang tahap akhir yang memerlukan hemodialisis, penyesuaian dos diperlukan.

Dari sistem pernafasan: jangkitan saluran pernafasan atas, nasofaringitis.

Dari sisi sistem saraf pusat: sakit kepala.

Dari sistem pencernaan: cirit-birit, sakit perut, mual, muntah, cirit-birit.

Dari sistem muskuloskeletal: arthralgia.

Sistem endokrin: hipoglikemia.

Pesakit lanjut usia cenderung mengalami kegagalan buah pinggang. Oleh itu, seperti pada kumpulan usia yang lain, perlu dilakukan penyesuaian dos pada pesakit dengan kegagalan buah pinggang yang teruk..

Dalam kajian interaksi dengan ubat lain, sitagliptin tidak mempunyai kesan yang signifikan secara klinikal terhadap farmakokinetik ubat berikut: metformin, rosiglitazone, glibenclamide, simvastatin, warfarin, kontraseptif oral. Berdasarkan data ini, sitagliptin tidak menghalang isoenzim CYP3A4, 2C8 atau 2C9. Berdasarkan data yang diperoleh secara in vitro, sitagliptin juga mungkin tidak menghalang CYP2D6, 1A2, 2C19 atau 2B6, dan juga tidak mendorong CYP3A4.

Baca Mengenai Faktor Risiko Diabetes